Влияние бетулиновой кислоты в сочетании с модуляторами кальциевой сигнализации на рост опухолевых клеток

Авторы

  • Татьяна Ильинична Терпинская Институт физиологии НАН Беларуси, ул. Академическая, 28, 220072, г. Минск, Беларусь
  • Татьяна Леонидовна Янченко Институт физиологии НАН Беларуси, ул. Академическая, 28, 220072, г. Минск, Беларусь
  • Карина Викторовна Маркевич Институт физиологии НАН Беларуси, ул. Академическая, 28, 220072, г. Минск, Беларусь
  • Мария Александровна Рубинская Институт физиологии НАН Беларуси, ул. Академическая, 28, 220072, г. Минск, Беларусь
  • Елена Федоровна Полукошко Институт физиологии НАН Беларуси, ул. Академическая, 28, 220072, г. Минск, Беларусь
  • Юрий Андреевич Пивень Институт биоорганической химии НАН Беларуси, ул. Академика Купревича, 5, корп. 2, 220084, г. Минск, Беларусь

Ключевые слова:

бетулиновая кислота, опухоль, рак, кальциевый канал, SKF-96365, хлорпромазин, циклоспорин А

Аннотация

В опытах in vitro показано, что бетулиновая кислота и ее производное подавляют рост клеток глиомы C6 и HeLa, слабо влияя на незлокачественные клетки. Комбинирование этих соединений с модуляторами активности кальциевых каналов (транспортеров) и кальцийсвязывающих белков ‒ SKF-96365, хлорпромазином и циклоспорином А, а также с хелатором ионов кальция EGTA способствует усилению противоопухолевого эффекта по сравнению с таковым при отдельном использовании препаратов. Наиболее выраженный синергизм выявлен в случае совместного применения SKF-96365 с бетулиновой кислотой или ее производным. Данное обстоятельство позволяет предположить, что для реализации противоопухолевого действия бетулиновой кислоты и ее производного не требуется активация ингибируемых SKF-96365, хлорпромазином и циклоспорином А мишеней, включая депоуправляемые каналы, каналы транзиторного рецепторного потенциала, кальмодулин и кальциневрин. Более того, есть вероятность, что чувствительные к SKF-96365 механизмы, а также кальмодулин- и кальциневринзависимые механизмы способствуют росту опухолевых клеток и их устойчивости к бетулиновой кислоте и ее производному. Бетулиновая кислота, ее производное и их комбинации с модуляторами кальциевого гомеостаза могут вызывать повышение, а в ряде случаев снижение уровня цитозольного кальция (Ca2+). Изменения этого показателя не коррелируют однозначно с эффективностью подавления клеточного роста и зависят от типа клеток, использованных препаратов и длительности культивирования. Полученные результаты впервые демонстрируют потенциал комбинированной терапии на основе бетулиновой кислоты (или ее производного) и модуляторов Ca2+-сигнализации.

Биографии авторов

  • Татьяна Ильинична Терпинская, Институт физиологии НАН Беларуси, ул. Академическая, 28, 220072, г. Минск, Беларусь

    кандидат биологических наук, доцент; ведущий научный сотрудник Центра медицинской микробиологии и антибиотикорезистентности

  • Татьяна Леонидовна Янченко, Институт физиологии НАН Беларуси, ул. Академическая, 28, 220072, г. Минск, Беларусь

    научный сотрудник Центра медицинской микробиологии и антибиотикорезистентности

  • Карина Викторовна Маркевич, Институт физиологии НАН Беларуси, ул. Академическая, 28, 220072, г. Минск, Беларусь

    младший научный сотрудник Центра медицинской микробиологии и антибиотикорезистентности

  • Мария Александровна Рубинская, Институт физиологии НАН Беларуси, ул. Академическая, 28, 220072, г. Минск, Беларусь

    младший научный сотрудник Центра медицинской микробиологии и антибиотикорезистентности

  • Елена Федоровна Полукошко, Институт физиологии НАН Беларуси, ул. Академическая, 28, 220072, г. Минск, Беларусь

    старший научный сотрудник Центра медицинской микробиологии и антибиотикорезистентности

  • Юрий Андреевич Пивень, Институт биоорганической химии НАН Беларуси, ул. Академика Купревича, 5, корп. 2, 220084, г. Минск, Беларусь

    кандидат химических наук; заведующий лабораторией химии простагландинов

Библиографические ссылки

  1. Jin SW, Choi CY, Hwang YP, Kim HG, Kim SJ, Chung YC, et al. Betulinic acid increases eNOS phosphorylation and NO synthesis via the calcium-signaling pathway. Journal of Agricultural and Food Chemistry. 2016;64(4):785 –791. DOI: 10.1021/acs.jafc.5b05416.
  2. Calderon-Rivera A, Gomez K, Loya-López S, Wijeratne EMK, Stratton H, Tang C, et al. Betulinic acid analogs inhibit N- and T-type voltage-gated calcium channels to attenuate nerve-injury associated neuropathic and formalin models of pain. Neurobiology of Pain. 2023;13:100116. DOI: 10.1016/j.ynpai.2023.100116.
  3. Quan HY, Kim DY, Kim SJ, Jo HK, Kim GW, Chung SH. Betulinic acid alleviates non-alcoholic fatty liver by inhibiting SREBP1 activity via the AMPK-mTOR-SREBP signaling pathway. Biochemical Pharmacology. 2013;85(9):1330 –1340. DOI: 10.1016/j.bcp.2013.02.007.
  4. Bellampalli SS, Ji Y, Moutal A, Cai S, Wijeratne EMK, Gandini MA, et al. Betulinic acid, derived from the desert lavender Hyptis emoryi, attenuates paclitaxel-, HIV-, and nerve injury-associated peripheral sensory neuropathy via block of N- and T-type calcium channels. Pain. 2019;160(1):117–135. DOI: 10.1097/j.pain.0000000000001385.
  5. Liu X, Feng C, Yan L, Cao J, Zhu X, Li M, et al. Calcium channels as pharmacological targets for cancer therapy. Clinical and Experimental Medicine. 2025;25:94. DOI: 10.1007/s10238-025-01632-z.
  6. Gielecińska A, Kciuk M, Kontek R. The impact of calcium overload on cellular processes: exploring calcicoptosis and its therapeutic potential in cancer. International Journal of Molecular Sciences. 2024;25(24):13727. DOI: 10.3390/ijms252413727.
  7. Berchtold MW, Villalobo A. Ca2+/calmodulin signaling in organismal aging and cellular senescence: impact on human diseases. Biochimica et Biophysica Acta (BBA). Molecular Basis of Disease. 2025;1871(2):167583. DOI: 10.1016/j.bbadis.2024.167583.
  8. Sobue K. Calmodulin: a highly conserved and ubiquitous Ca2+ sensor. Proceedings of the Japan Academy. Series B, Physical and Biological Sciences. 2024;100(7):368 –386. DOI: 10.2183/pjab.100.025.
  9. Ulengin-Talkish I, Cyert MS. A cellular atlas of calcineurin signaling. Biochimica et Biophysica Acta (BBA). Molecular Cell Research. 2023;1870(1):119366. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2022.119366.
  10. Khlebnikova TS, Piven’ YuA, Lakhvich FA, Frolova TS, Sorokina IV, Tolstikova TG. Synthesis and cytotoxicity of conjugates of betulinic acid and F-containing 2-acylcycloalkane-1,3-diones. Chemistry of Natural Compounds. 2018;54(6):1100 –1105. DOI: 10.1007/s10600-018-2565-y.
  11. Ivanova AE, Gorbacheva LR, Strukova SM, Pinelis VG, Reiser G. Activated protein C and thrombin participate in the regulation of astrocyte functions. Biochemistry (Moscow), Supplement. Series A, Membrane and Cell Biology. 2014;8(1):50 –59. DOI: 10.1134/S1990747813050048.
  12. Ramachandran RP, Spiegel C, Keren Y, Danieli T, Melamed-Book N, Pal RR, et al. Mitochondrial targeting of the enteropathogenic Escherichia coli Map triggers calcium mobilization, ADAM10-MAP kinase signaling, and host cell apoptosis. mBio. 2020;11(5):e01397-20. DOI: 10.1128/mBio.01397-20.
  13. Taverner WK, Jacobus EJ, Christianson J, Champion B, Paton AW, Paton JC, et al. Calcium influx caused by ER stress inducers enhances oncolytic adenovirus enadenotucirev replication and killing through PKCα activation. Molecular Therapy Oncolytics. 2019;15:117–130. DOI: 10.1016/j.omto.2019.09.003.
  14. Saura J. Microglial cells in astroglial cultures: a cautionary note. Journal of Neuroinflammation. 2007;4:26. DOI: 10.1186/1742-2094-4-26.
  15. Kim SY, Hwangbo H, Kim MY, Ji SY, Kim DH, Lee H, et al. Betulinic acid restricts human bladder cancer cell proliferation in vitro by inducing caspase-dependent cell death and cell cycle arrest, and decreasing metastatic potential. Molecules. 2021;26(5):1381. DOI: 10.3390/molecules26051381.
  16. Jiang W, Li X, Dong S, Zhou W. Betulinic acid in the treatment of tumour diseases: application and research progress. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2021;142:111990. DOI: 10.1016/j.biopha.2021.111990.
  17. Zhang H, Zhou M, Ye C, Qin J, Lu X, Wang C, et al. Betulinic acid inhibits the proliferation of human laryngeal carcinoma cells through reactive oxygen species-mediate mitochondrial apoptotic pathway. Toxicology in Vitro. 2024;95:105756. DOI: 10.1016/j.tiv.2023.105756.
  18. Jantaratnotai N, Choi HB, McLarnon JG. ATP stimulates chemokine production via a store-operated calcium entry pathway in C6 glioma cells. BMC Cancer. 2009;9:442. DOI: 10.1186/1471-2407-9-442.
  19. Zhu M, Lv B, Ge W, Cui Z, Zhao K, Feng Y, et al. Suppression of store-operated Ca2+ entry regulated by silencing Orai1 inhibits C6 glioma cell motility via decreasing Pyk2 activity and promoting focal adhesion. Cell Cycle. 2020;19(24):3468 –3479. DOI: 10.1080/15384101.2020.1843814.
  20. Bittremieux M, Mikoshiba K, Bultynck G. Data on cytotoxicity in HeLa and SU-DHL-4 cells exposed to DPB162-AE compound. Data Brief. 2017;12:91– 96. DOI: 10.1016/j.dib.2017.03.034.
  21. Li S, Xue J, Sun Z, Liu T, Zhang L, Wang L, et al. CaMKII potentiates store-operated Ca2+ entry through enhancing STIM1 aggregation and interaction with Orai1. Cellular Physiology and Biochemistry. 2018;46(3):1042–1054. DOI: 10.1159/000488835.
  22. Sanchez-Collado J, Lopez JJ, Jardin I, Berna-Erro A, Camello PJ, Cantonero C, et al. Orai1α, but not Orai1β, co-localizes with TRPC1 and is required for its plasma membrane location and activation in HeLa cells. Cellular and Molecular Life Sciences. 2022;79(1):33. DOI: 10.1007/s00018-021-04098-w.
  23. Chen T, Zhu J, Zhang C, Huo K, Fei Z, Jiang X. Protective effects of SKF-96365, a non-specific inhibitor of SOCE, against MPP+-induced cytotoxicity in PC12 cells: potential role of Homer1. PLOS One. 2013;8(1):e55601. DOI: 10.1371/journal.pone.0055601.
  24. Shan D, Marchase RB, Chatham JC. Overexpression of TRPC3 increases apoptosis but not necrosis in response to ischemia-reperfusion in adult mouse cardiomyocytes. American Journal of Physiology. Cell Physiology. 2008;294(3):C833 – C841. DOI: 10.1152/ajpcell.00313.2007.
  25. Ramanathan G, Mannhalter C. Increased expression of transient receptor potential canonical 6 (TRPC6) in differentiating human megakaryocytes. Cell Biology International. 2016;40(2):223 –231. DOI: 10.1002/cbin.10558.
  26. Ishii T, Uchida K, Hata S, Hatta M, Kita T, Miyake Y, et al. TRPV2 channel inhibitors attenuate fibroblast differentiation and contraction mediated by keratinocyte-derived TGF-β1 in an in vitro wound healing model of rats. Journal of Dermatological Science. 2018;90(3):332–342. DOI: 10.1016/j.jdermsci.2018.03.003.
  27. Andres D, Keyser B, Benton B, Melber A, Olivera D, Holmes W, et al. Transient receptor potential (TRP) channels as a therapeutic target for intervention of respiratory effects and lethality from phosgene. Toxicology Letters. 2016;244:21–27. DOI: 10.1016/j.toxlet.2015.11.004.
  28. Schwarz G, Droogmans G, Nilius B. Multiple effects of SK&F 96365 on ionic currents and intracellular calcium in human endothelial cells. Cell Calcium. 1994;15(1):45 –54. DOI: 10.1016/0143-4160(94)90103-1.
  29. Gagnon KB, Delpire E. Sodium transporters in human health and disease. Frontiers in Physiology. 2020;11:588664. DOI: 10.3389/fphys.2020.588664.
  30. Song M, Chen D, Yu SP. The TRPC channel blocker SKF-96365 inhibits glioblastoma cell growth by enhancing reverse mode of the Na+/Ca2+ exchanger and increasing intracellular Ca2+. British Journal of Pharmacology. 2014;171(14):3432–3447. DOI: 10.1111/bph.12691.
  31. Jan CR, Ho CM, Wu SN, Tseng CJ. Multiple effects of 1-[β-[3-(4-methoxyphenyl)propoxy]-4-methoxyphenethyl]-1H-imidazole hydrochloride (SKF-96365) on Ca2+ signaling in MDCK cells: depletion of thapsigargin-sensitive Ca2+ store followed by capacitative Ca2+ entry, activation of a direct Ca2+ entry, and inhibition of thapsigargin-induced capacitative Ca2+ entry. Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology. 1999;359(2):92 –101. DOI: 10.1007/pl00005336.
  32. Iouzalen L, Lantoine F, Pernollet M-G, Millanvoye-van Brussel E, Devynck M-A, David-Dufilho M. SK&F 96365 inhibits intracellular Ca2+ pumps and raises cytosolic Ca2+ concentration without production of nitric oxide and von Willebrand factor. Cell Calcium. 1996;20(6):501–508. DOI: 10.1016/s0143-4160(96)90092-5.
  33. Weil A, Moore SE, Waite NJ, Randall A, Gunthorpe MJ. Conservation of functional and pharmacological properties in the distantly related temperature sensors TRPV1 and TRPM8. Molecular Pharmacology. 2005;68(2):518 –527. DOI: 10.1124/mol.105.012146.
  34. Zitt C, Strauss B, Schwarz EC, Spaeth N, Rast G, Hatzelmann A, et al. Potent inhibition of Ca2+ release-activated Ca2+ channels and T-lymphocyte activation by the pyrazole derivative BTP2. Journal of Biological Chemistry. 2004;279(13):12427–12437. DOI: 10.1074/jbc.M309297200.
  35. Chen L, Song M, Yao C. Calcineurin in development and disease. Genes & Diseases. 2022;9(4):915 – 927. DOI: 10.1016/j.gendis.2021.03.002.
  36. Creamer TP. Calcineurin. Cell Communication and Signaling. 2020;18:137. DOI: 10.1186/s12964-020-00636-4.
  37. Kamgar-Dayhoff P, Brelidze TI. Multifaceted effect of chlorpromazine in cancer: implications for cancer treatment. Oncotarget. 2021;12(14):1406 –1426. DOI: 10.18632/oncotarget.28010.
  38. Flores C, Fouquet G, Moura IC, Maciel TT, Hermine O. Lessons to learn from low-dose cyclosporine A: a new approach for unexpected clinical applications. Frontiers in Immunology. 2019;10:588. DOI: 10.3389/fimmu.2019.00588.
  39. Agnes F, Sartorelli P, Bisso MC, Dominoni S. Ionized calcium in calf serum: relation to total serum calcium, albumin, total protein and pH. Journal of Veterinary Medicine. Series A. 1993;40(8):605 – 608. DOI: 10.1111/j.1439-0442.1993.tb00673.x.
  40. Ai X, Curran JW, Shannon TR, Bers DM, Pogwizd SM. Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase modulates cardiac ryanodine receptor phosphorylation and sarcoplasmic reticulum Ca2+ leak in heart failure. Circulation Research. 2005;97(12):1314 –1322. DOI: 10.1161/01.RES.0000194329.41863.89.
  41. Foskett JK, White C, Cheung K-H, Mak DOD. Inositol trisphosphate receptor Ca2+ release channels. Physiological Reviews. 2007;87(2):593 – 658. DOI: 10.1152/physrev.00035.2006.
  42. Khan SZ, Dyer JL, Michelangeli F. Inhibition of the type 1 inositol 1,4,5-trisphosphate-sensitive Ca2+ channel by calmodulin antagonists. Cellular Signalling. 2001;13(1):57– 63. DOI: 10.1016/s0898-6568(00)00140-6.
  43. Nadif Kasri N, Bultynck G, Sienaert I, Callewaert G, Erneux C, Missiaen L, et al. The role of calmodulin for inositol 1,4,5-trisphosphate receptor function. Biochimica et Biophysica Acta (BBA). Proteins and Proteomics. 2002;1600(1–2):19 –31. DOI: 10.1016/s1570-9639(02)00440-5.
  44. Hirota J, Michikawa T, Natsume T, Furuichi T, Mikoshiba K. Calmodulin inhibits inositol 1,4,5-trisphosphate-induced calcium release through the purified and reconstituted inositol 1,4,5-trisphosphate receptor type 1. FEBS Letters. 1999;456(2):322–326. DOI: 10.1016/s0014-5793(99)00973-4.
  45. Taylor CW, Laude AJ. IP3 receptors and their regulation by calmodulin and cytosolic Ca2+. Cell Calcium. 2002;32(5 – 6):321–334. DOI: 10.1016/s0143416002001859.
  46. Chu C-S, Lin Y-S, Liang W-Z. The impact of the antipsychotic medication chlorpromazine on cytotoxicity through Ca2+ signaling pathway in glial cell models. Neurotoxicity Research. 2022;40(3):791– 802. DOI: 10.1007/s12640-022-00507-5.
  47. Schmitt N, Lucas-Heron B, Ollivier B. Changes in mitochondrial calmitine and calcium in rat denervated skeletal muscle after injection of a myotoxic drug, chlorpromazine. Comparative Biochemistry and Physiology. Part C, Comparative Pharmacology. 1993;104(3):389 –393. DOI: 10.1016/0742-8413(93)90006-7.
  48. Jacob JR, Palanichamy K, Chakravarti A. Antipsychotics possess anti-glioblastoma activity by disrupting lysosomal function and inhibiting oncogenic signaling by stabilizing PTEN. Cell Death & Disease. 2024;15:414. DOI: 10.1038/s41419-024-06779-3.
  49. Caner A, Onal MG, Bitgen N, Sezer G. The effect of cyclosporine A on proteins controlling intracellular calcium concentration in breast cancer cells. The Journal of Membrane Biology. 2022;255(1):33 –39. DOI: 10.1007/s00232-021-00201-1.
  50. He X, Dou A, Feng S, Roman-Rivera A, Hawkins C, Lawley L, et al. Cyclosporine enhances the sensitivity to lenalidomide in MDS/AML in vitro. Experimental Hematology. 2020;86:21–27.e2. DOI: 10.1016/j.exphem.2020.05.001.
  51. Liu Z, Jiang L, Li Y, Xie B, Xie J, Wang Z, et al. Cyclosporine A sensitizes lung cancer cells to crizotinib through inhibition of the Ca2+/calcineurin/Erk pathway. EBioMedicine. 2019;42:326 –339. DOI: 10.1016/j.ebiom.2019.03.019.
  52. Werneck MBF, Hottz E, Bozza PT, Viola JPB. Cyclosporin A inhibits colon cancer cell growth independently of the calcineurin pathway. Cell Cycle. 2012;11(21):3997– 4008. DOI: 10.4161/cc.22222.
  53. Eliseev RA, Malecki J, Lester T, Zhang Y, Humphrey J, Gunter TE. Cyclophilin D interacts with Bcl2 and exerts an anti-apoptotic effect. Journal of Biological Chemistry. 2009;284(15):9692– 9699. DOI: 10.1074/jbc.M808750200.
  54. Jhou A-J, Chang H-C, Hung C-C, Lin H-C, Lee Y-C, Liu W, et al. Chlorpromazine, an antipsychotic agent, induces G2/M phase arrest and apoptosis via regulation of the PI3K /AKT/mTOR-mediated autophagy pathways in human oral cancer. Biochemical Pharmacology. 2021;184:114403. DOI: 10.1016/j.bcp.2020.114403.
  55. Fujiwara R, Taniguchi Y, Rai S, Iwata Y, Fujii A, Fujimoto K, et al. Chlorpromazine cooperatively induces apoptosis with tyrosine kinase inhibitors in EGFR-mutated lung cancer cell lines and restores the sensitivity to gefitinib in T790M-harboring resistant cells. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2022;626:156 –166. DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.08.010.
  56. Kim HS, Choi S-I, Jeung E-B, Yoo Y-M. Cyclosporine A induces apoptotic and autophagic cell death in rat pituitary GH3 cells. PLOS One. 2014;9(10):e108981. DOI: 10.1371/journal.pone.0108981.
  57. Siddiqui SS, Hodeify R, Mathew S, Alsawaf S, Alghfeli A, Matar R, et al. Differential dose-response effect of cyclosporine A in regulating apoptosis and autophagy markers in MCF-7 cells. Inflammopharmacology. 2023;31(4):2049 –2060. DOI: 10.1007/s10787-023-01247-4.
  58. Терпинская ТИ, Янченко ТЛ, Рубинская МА, Полукошко ЕФ. Влияние бетулиновой кислоты и модуляторов кальциевого обмена на рост опухолевых клеток. Биохимия и молекулярная биология. 2024;3(1):136 –142.
  59. Crul T, Maléth J. Endoplasmic reticulum – plasma membrane contact sites as an organizing principle for compartmentalized calcium and cAMP signaling. International Journal of Molecular Sciences. 2021;22(9):4703. DOI: 10.3390/ijms22094703.

Загрузки

Дополнительные файлы

Опубликован

2026-07-21

Выпуск

№ 1 (2026): Экспериментальная биология и биотехнология

Раздел

Физиология и клеточная биология

Лицензия

Copyright (c) 2026 Экспериментальная биология и биотехнология

Лицензия Creative Commons

Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial» («Атрибуция — Некоммерческое использование») 4.0 Всемирная.

Авторы, публикующиеся в данном журнале, соглашаются со следующим:

  1. Авторы сохраняют за собой авторские права на работу и предоставляют журналу право первой публикации работы на условиях лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial. 4.0 International (CC BY-NC 4.0).
  2. Авторы сохраняют право заключать отдельные контрактные договоренности, касающиеся неэксклюзивного распространения версии работы в опубликованном здесь виде (например, размещение ее в институтском хранилище, публикацию в книге) со ссылкой на ее оригинальную публикацию в этом журнале.
  3. Авторы имеют право размещать их работу в интернете (например, в институтском хранилище или на персональном сайте) до и во время процесса рассмотрения ее данным журналом, так как это может привести к продуктивному обсуждению и большему количеству ссылок на данную работу. (См. The Effect of Open Access).

Как цитировать

Терпинская, Т. И., Янченко, Т. Л., Маркевич, К. В., Рубинская, М. А., Полукошко, Е. Ф., & Пивень, Ю. А. (2026). Влияние бетулиновой кислоты в сочетании с модуляторами кальциевой сигнализации на рост опухолевых клеток. Экспериментальная биология и биотехнология, 1, 4-23. https://doi.org/10.33581/2957-5060-2026-1-%p