Повреждение синапсов центральной нервной системы при патологиях головного мозга: мембранные механизмы и способы коррекции - Федорович, Сергей Викторович; Демидчик, Вадим Викторович (Экспериментальная биология и биотехнология, 2023)
Заболевания центральной нервной системы являются значительной медицинской и социальной проблемой. Многие из них неизлечимы или трудно поддаются фармакологической коррекции. В основе заболеваний головного мозга часто лежат дисфункции синапсов различной природы (синаптопатии), приводящие к нарушению синаптической передачи и патологической модификации нервной ткани. Для изучения функциональных свойств синапсов применяются разнообразные модельные объекты, одними из наиболее часто используемых среди которых являются синаптосомы – изолированные пресинаптические окончания, сохраняющие интактную плазматическую мембрану и большинство внутриклеточных регуляторных и энергетических систем нейрона. В представленном обзоре проанализированы результаты собственных исследований и работы ведущих научных центров мира, раскрывающие ключевые аспекты патогенеза заболеваний головного мозга, с фокусом на данные, полученные с использованием синаптосом. Проведенный анализ показал, что в основе патогенеза различных заболеваний головного мозга лежат как накопление специфических белков, так и неспецифические физико-химические факторы. Наиболее важными примерами обоих типов воздействий являются синтез амилоидных пептидов, увеличение внеклеточной концентрации глутамата и снижение рН. Эти изменения характерны как для ишемического инсульта, так и для многих нейродегенеративных заболеваний. Установлено, что внеклеточное закисление приводит к образованию активных форм кислорода в электрон-транспортной цепи синаптосомальных митохондрий, а увеличение концентрации глутамата в инкубационной среде активирует НАДФН-оксидазу плазматической мембраны синаптосом, стимулируя генерацию активных форм кислорода во внеклеточном пространстве. Гипогликемия, как осложнение сахарного диабета, ингибирует экзоцитоз в синаптосомах, что, вероятно, является защитным механизмом, а не повреждающим воздействием. Выявлен ряд факторов, которые могут быть использованы для коррекции дисфункций синапсов при заболеваниях центральной нервной системы. Так, для лечения эпилепсии может применяться кетогенная диета, когда в рационе пациентов углеводы заменяются жирами, что способствует синтезу кетоновых тел, в частности β-гидроксибутирата. С использованием синаптосом в качестве экспериментальной модели было продемонстрировано, что β-гидроксибутират ингибирует эндоцитоз, это может лежать в основе антиконвульсивного воздействия кетогенной диеты. Другим способом коррекции работы синапсов является применение ноотропных препаратов. Показано, что глицин и пирацетам, имеющие ноотропные свойства, способны индуцировать активацию пресинаптических рецепторов тормозных нейромедиаторов с последующим выходом ионов хлора из цитоплазмы и деполяризацией плазматической мембраны. Снижение порога деполяризации для высвобождения нейромедиаторов в некоторой степени объясняет ноотропное действие данных веществ. Таким образом, функционирование пресинаптического окончания нейрона можно нарушить или, наоборот, скорректировать при воздействии на специфические клеточные и мембранные мишени. Активация либо отключение идентифицированных мишеней могут быть основой терапии заболеваний головного мозга.