ЭКСПРЕССИЯ TIM-3 ИММУННЫМИ КЛЕТКАМИ У МЫШЕЙ С ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ МОДЕЛЬЮ ОПУХОЛЕВОГО ПРОЦЕССА
Ключевые слова:
микроокружение опухоли, новообразование, иммунные клетки, экспериментальная модель, иммунные контрольные точки, Т-клеточный иммуноглобулиновый и муциновый домен-3Аннотация
Т-клеточный иммуноглобулиновый и муциновый домен-3 (TIM-3) представляет собой ингибиторную иммунную контрольную точку, которая экспрессируется на иммунных и опухолевых клетках. Однако, на сегодняшний день показана двойственная роль TIM-3: с одной стороны, рецептор действует как негативный регулятор противоопухолевого иммунитета и ассоциируется с более низкой выживаемостью онкологических пациентов, а с другой стороны, может указывать на положительный прогноз при некоторых видах рака.
Исследование проведено на мышах линии A/J с экспериментальной моделью нейробластомы. Клеточный состав вторичных органов иммунной системы и TIL (опухоль-инфильтрирующие лимфоциты), а также уровень экспрессии TIM-3 определяли с помощью метода проточной цитометрии и моноклональных антител. Статистическая обработка выполнена в Statistica 8.0.
Вторичные лимфоидные органы иммунной системы (лимфатические узлы и селезенка) характеризовались преимущественным (более 90%) содержанием лимфоцитов, в то время как остальные клетки идентифицировались как гранулоциты и моноциты/макрофаги во всех исследуемых группах. При этом содержание опухоль-ассоциированных макрофагов (TAM) статистически значимо повышалось в популяции TIL у мышей опытной группы. У мышей с экспериментальной моделью нейробластомы установлено снижение CD3+ T-лимфоцитов в лимфатических узлах и селезенке относительно группы сравнения (p=0,01) в сочетании с увеличением содержания CD3+CD4-CD8-Т-клеток в лимфатических узлах (p=0,01). В экспериментальной группе отмечалось статистически значимое увеличение TIM-3 на CD3+ T-лимфоцитах, преимущественно на CD3+CD8+Т-клетках. Выявлена обратная взаимосвязь уровня экспрессии TIM-3 на CD3+CD8+Т-лимфоцитах и количества TAM (R=-0,70; p=0,02) в лимфатических узлах, а также корреляция экспрессии TIM-3 на CD3+Т-лимфоцитах селезенки и содержанием TAM у мышей с нейробластомой (R=0,90; p=0,001), что может являться потенциальным механизмом патологической иммунной толерантности в формировании онкологического процесса.
Библиографические ссылки
Hecka J, Parka AS, Qiu J. An exploratory study of ambient air toxics exposure in pregnancy and the risk of neuroblastoma in offspring. Environmental Research. 2013;127:1–6. DOI: 10.1016/j.envres.2013.09.002.
Ducimetiee L, Vermeer M, Tugues S. The Interplay Between Innate Lymphoid Cells and the Tumor Microenvironment. Frontiers in Immunology. 2019;10:1–11. DOI: 10.3389/fimmu.2019.02895.
Haas L, Obenauf AC. Allies or Enemies-The Multifaceted Role of Myeloid Cells in the Tumor Microenvironment. Frontiers in Immunology. 2019;10:1–11. DOI: 10.3389/fimmu.2019.02746.
Habanjar O, Bingula R, Decombat C. Crosstalk of Inflammatory Cytokines within the Breast Tumor Microenvironment. International Journal of Molecular Sciences. 2023;24(4):1–40. DOI: 10.3390/ijms24044002.
Talvard-Balland N, Braun L, Dixon K. Oncogene-induced TIM-3 ligand expression dictates susceptibility to anti-TIM-3 therapy in mice. The Journal of Clinical Investigation. 2024;134(16):1–17. DOI: 10.1172/JCI177460.
Kushekhar K, Chellappa S, Aandahl E. Role of Lymphocytes in Cancer Immunity and Immune Evasion Mechanisms. Biomarkers of the Tumor Microenvironment. 2022;37:159–182. DOI: 10.1007/978-3-030-98950-7_10
Habanjar O, Bingula R, Decombat C. Crosstalk of Inflammatory Cytokines within the Breast Tumor Microenvironment. International Journal of Molecular Sciences. 2023;24(4):1–40. DOI: 10.3390/ijms24044002.
Shaul ME, Fridlender ZG. Cancer-related circulating and tumor-associated neutrophils – subtypes, sources and function. The Microbiome in Health and Disease. 2018;285:4316–4342. DOI: 10.1111/febs.14524.
Osipov A, Saung MT, Zheng L. Small molecule immunomodulation: the tumor microenvironment and overcoming immune escape. Journal for Immunotherapy of Cancer. 2019;7(1):1–12. DOI: 10.1186/s40425-019-0667-0.
SenGupta S, Hein LE, Parent CA. The Recruitment of Neutrophils to the Tumor Microenvironment Is Regulated by Multiple Mediators. Frontiers in Immunology. 2021;12:1–10. DOI: 10.3389/fimmu.2021.734188.
Jakubowska K, Koda M, Grudzińska M. Monocyte-to-lymphocyte ratio as a prognostic factor in peripheral whole blood samples of colorectal cancer patients. World Journal of Gastroenterology. 2020;26(31):4639–4655. DOI: 10.3748/wjg.v26.i31.4639.
Jeong J, Suh Y, Jung K. Context Drives Diversification of Monocytes and Neutrophils in Orchestrating the Tumor Microenvironment. Frontiers in Immunology. 2019;10:1–20. DOI: 10.3389/fimmu.2019.01817.
Messex JK, Byrd CJ, Liou GY. Signaling of Macrophages that Contours the Tumor Microenvironment for Promoting Cancer Development. Cells. 2020;9(4):1–15. DOI: 10.3390/cells9040919.
Laumont CM, Nelson BH. B cells in the tumor microenvironment: Multi-faceted organizers, regulators, and effectors of anti-tumor immunity. Cancer Cell. 2023;41(3):466–489. DOI: 10.1016/j.ccell.2023.02.017.
Zheng Z, Wieder T, Mauerer B. T Cells in Colorectal Cancer: Unravelling the Function of Different T Cell Subsets in the Tumor Microenvironment. International Journal of Molecular Sciences. 2023;24(14):1–35. DOI: 10.3390/ijms241411673.
Li C, Jiang P, Wei S. Regulatory T cells in tumor microenvironment: new mechanisms, potential therapeutic strategies and future prospects. Molecular Cancer. 2020;19(1):1–23. DOI: 10.1186/s12943-020-01234-1.
Kraja F, Jurisic VB, Hromić-Jahjefendić H. Tumor-infiltrating lymphocytes in cancer immunotherapy: from chemotactic recruitment to translational modeling. Frontiers Immunology. 2025;16: 1–21. DOI: 10.3389/fimmu.2025.1601773.
Hinshaw DC, Shevde LA. The Tumor Microenvironment Innately Modulates Cancer Progression. Cancer Research. 2019;79(18):4557–4566. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-3962.
Wang H, Yung MH, Ngan HS. The Impact of the Tumor Microenvironment on Macrophage Polarization in Cancer Metastatic Progression. International Journal of Molecular Sciences. 2021;22(12):1–19. DOI: 10.3390/ijms22126560.
Haas L, Obenauf AC. Allies or Enemies-The Multifaceted Role of Myeloid Cells in the Tumor Microenvironment. Frontiers in Immunology. 2019;10:1–11. DOI: 10.3389/fimmu.2019.02746.
Codrici E, Popescu ID, Tanase C. Friends with Benefits: Chemokines, Glioblastoma-Associated Microglia/Macrophages, and Tumor Microenvironment. International Journal of Molecular Sciences. 2022;23(5):1–36. DOI: 10.3390/ijms23052509.
Hagen M, Pangrazzi L, Rocamora-Reverte L. Legend or Truth: Mature CD4+CD8+ Double-Positive T Cells in the Periphery in Health and Disease. Biomedicines. 2023;11:1–11. DOI: 10.3390/biomedicines11102702.
Wu Z, Zheng Y, Sheng J. CD3+CD4-CD8- Double-Negative T Cells in Inflammation, Immune Disorders and Cancer. Frontiers in Immunology. 2022;13:1–14. DOI: 10.3389/fimmu.2022.816005.
Neophytou CM, Panagi M, Stylianopoulos T. The Role of Tumor Microenvironment in Cancer Metastasis: Molecular Mechanisms and Therapeutic Opportunities. Cancers. 2021;13:1–22. DOI: 10.3390/cancers13092053.
Arneth B. Tumor Microenvironment. Medicina. 2019;56(1):1–15. DOI: 10.3390/medicina56010015.
Itahashi K, Irie T, Nishikawa H. Regulatory T-cell development in the tumor microenvironment. European Journal of Immunology. 2022;52(8):1216–1227. DOI: 10.1002/eji.202149358.
Pagliano O, Morrison R, Chauvin J. Tim-3 mediates T cell trogocytosis to limit antitumor immunity. The Journal of Clinical Investigation. 2022;132(9);1–16. DOI: 10.1172/JCI152864.
Qin S, Dong B, Yi M. Prognostic Values of TIM-3 Expression in Patients with Solid Tumors: A Meta-Analysis and Database Evaluation. Frontiers in Oncology. 2020;10(1288):1–13. DOI: 10.3389/fonc.2020.01288.
