Полиморфизм генов MDR1, MTHFR, GSTМ1, GSTТ1 и предрасположенность к развитию острого лейкоза у детей

  • Татьяна Владимировна Савицкая

Аннотация

Роль генетического полиморфизма в развитии онкологических заболеваний находится на стадии активного изучения, но уже сегодня накопленные данные свидетельствуют о его значимости в медицине. Исследования в этой области позволят не только лучше понять механизмы канцерогенеза, но и выявлять группы риска для каждой нозологии, мониторировать эти группы для раннего выявления онкологических заболеваний.
При поиске генетических маркеров онко-гематологических заболеваний исследовали аллеломорфы генов, участвующих в системах биотрансформации ксенобиотиков. В работе использованы молекулярно-генетические методы: полимеразной цепной реакции и рестрикционного анализа.
В результате исследования впервые определены частоты встречаемости генотипов MDR1, MTHFR, GSTМ1, GSTТ1 у белорусских детей. При анализе ассоциаций полиморфных вариантов гена MDR1 C3435Т с риском развития острого лейкоза (ОЛ) установлено, что гетерозиготные индивидуумы с аллелем «дикого» типа MDR1 C3435Т характеризуются сниженным риском развития ОЛ, а гомозиготные носители 2 мутантных аллелей MDR1 Т3435Т имеют значительный риск развития как острого лимфобластного (ОЛЛ), так и острого миелобластного лейкоза (ОМЛ) (р = 0,01 и р = 0,02, соответственно).
При анализе ассоциаций полиморфных вариантов гена GSTТ1 обнаружено, что у детей с «не 0» генотипом почти в 6 раз повышен риск развития ОЛ по сравнению с пациентами с «0» генотипом, и значительно выше именно в отношении риска развития ОМЛ (р = 0,003).
Не выявлено статистически значимых ассоциаций полиморфизмов MDR1 G2677Т, MTHFR C677Т и GSTM1 с риском развития острого лейкоза, что свидетельствует о том, что ни один из этих изученных генотипов не является фактором предрасположенности к этому заболеванию. Как показали результаты собственного исследования, генетический полиморфизм может быть важным фактором, определяющим предрасположенность к острым лейкозам. Кроме этого, дальнейшее изучение полиморфизма генов и связей с их различными заболеваниями позволит охарактеризовать генетические особенности, характерные для белорусской популяции.

Литература

  1. Reizine NM, O’Donnell PH. Modern developments in germline pharmacogenomics for oncology prescribing. CA Cancer Journal for Clinicians. 2022;72(4):315–332. DOI: 10.3322/caac.21722.
  2. Weiss J, Kopecky K, Godwin J, Anderson J, Willman C, Moysich K, Slovak M, Hoque A, Ambrosone C. Glutathione S-transferase (GSTM1, GSTT1 and GSTA1) polymorphisms and outcomes after treatment for acute myeloid leukemia: pharmacogenetics in Southwest Oncology Group (SWOG) clinical trials. Leukemia. 2007;20(12):2169–2171. DOI: 10.1038/sj.leu.2404421.
  3. Cameron K. Etiology of acute leukemia: a review. Cancers (Basel). 2021;13(9):2256. DOI: 10.3390/cancers13092256.
  4. Illmer T, Schuler U, Thiede C, Schwarz U, Kim R, Gotthard S, Freund D, Schakel U, Ehninger G, Schaich M. MDR1 Gene Polymorphisms Affect Therapy Outcome in Acute Myeloid Leukemia Patients. Cancer Research. 2002;62:4955–4962.
  5. Bagdasaryan AA, Chubarev BB, Smolyarchuk EA, Drozdov VN, Krasnyuk II, Liu J, Ruitai F, Tse E, Shikh EV, Sukocheva OA. Pharmacogenetics of Drug Metabolism: The Role of Gene Polymorphism in the Regulation of Doxorubicin Safety. Cancers. 2022;14:5436–5441. DOI: 10.3390/cancers14215436.
  6. Tsang BL, Devine OJ, Cordero AM, et al. Assessing the association between the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) 677C>T polymorphism and blood folate concentrations: a systematic review and meta-analysis of trials and observational studies. American Journal of Clinical Nutrition. 2015;101(6):1286–1294. DOI: 10.3945/ajcn.114.099994.
  7. Robien K, Ulrich C. 2, 3 5, 10-Methylenetetrahydrofolate Reductase Polymorphisms and Leukemia Risk: A HuGE Minireview. American Journal of Epidemiology. 2003;157:571–582. DOI: 10.1093/aje/kwg024.
  8. Krajinovic M, Lamothe S, Labuda D, Lemieux-Blanchard E, Theoret T, Moghrabi A, Sinnett D. Role of MTHFR genetic polymorphisms in the susceptibility to childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2004;103(1):252–257. DOI: 10.1182/blood-2003-06-1794.
  9. Amromina AM, Sitnikov IA, Shaikhova DR. Vzaimosvyaz’ polimorfnykh variantov genov GSTM1, GSTT1, GSTP1 s riskom razvitiya zabolevaniy (obzor literatury) [Relationship of polymorphic variants of GSTM1, GSTT1, GSTP1 genes with the risk of disease development]. Hygiene and Sanitation. 2021;100(12):1385–1390. DOI: 10.47470/0016-9900-2021-100-12-1385-1390. Russian.
  10. Moulik NR, Parveen F, Kumar A, Agrawal S. Glutathione-S-transferase polymorphism and acute lymphoblastic leukemia (ALL) in north Indian children: a case–control study and meta-analysis. Journal Human Genetics. 2014;59:529–535. DOI: 10.1038/jhg.2014.66.
  11. Takanashi M, Mjrimoto A, Yagi A, Kuriyma K, Kano G, Imamura T, Hibi S, Todo S, Imashuku S. Impact of glutathione S-transferase gene deletion on early relapse in childhood B-precursor acute lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2003;88:1238–1244.
  12. Rocha J, Cheng C, Liu W, Kishi S, Das S, Cook E, Sandlund J, Rubnitz J, Ribeiro R, Campana D, Pui C, Evans W, Relling M. Pharmacogenetics of outcome in children with acute lymphoblastic leukemia Blood. 2005;105(12):4752–4758. DOI: 10.1182/blood-2004-11-4544.
  13. Ling M R. Isolation of Total Cellular DNA from Tissues and Cultured Cells. Molecular Biomethods Handbook. Totowa: Humana Press; 1996. p. 9–16.
  14. Song P, Li S, Meibohm B, Gaber A, Honaker M, Kotb M, Yates C. Detection of MDR1 single Nucleotide polymorphisms C3435T and G2677T using real-time polymerase chauin reaction: MDR1 single nucleotide polymorphism genotyping assay. AAPS PharmSciTech. 2002;4(4):89–94. DOI: 10.1208/ps040429.
  15. Schmitz C, Lindpaintner K, Verhoef P, Gaziano JM, Buring J. Genetic polymorphism of methylenetetrahydrofolate reductase and myocardial infarction. A case-control study. Circulation. 1996;94(8):1812–4. DOI: 10.1161/01.cir.94.8.1812.
  16. Chang JG, Lee LS, Chen CM, Shih MC, Wu MC, Tsai FJ, Liang DC. Molecular analysis of thiopurine S-methyltransferase alleles in South-east Asian populations. Pharmacogenetics. 2002;12(3):191–195. DOI: 10.1097/00008571-200204000-00003.
  17. Urayama K, Wiencke J, Buffler P, Chokkalingam A, Metayer C, Wiemels J. MDR1 gene variants, indoor insecticide exposure and the risk of childhood lymphoblastic leukemia. Cancer Epidemiology & Prevention. 2007;16(6):1172–1177. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-07-0007.
  18. Hattori H, Suminoe A, Wada M, Koga Y, Kohno K, Okamura J, Hara T, Matsuzaki A. Regulatory polymorphisms of multidrug resistance 1 (MDR1) gene are associated with the development of childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia Research. 2007;31(12):1633–40. DOI: 10.1016/j.leukres.2007.04.009.
  19. Botto L, Yang Q. 5,10-Methylenetetrahydrofolate Reductase Gene Variants and Congenital Anomalies. American Journal of Epidemiology. 2000;151:862–877. DOI: 10.1093/oxfordjournals.aje.a010290.
  20. Kargas C, Krupa R, Walter Z. Combined genotype analysis of GSTM1 and GSTT1 polymorphisms in a Polish population. Human Biology. 2003;75(2):301–307. DOI: 10.1353/hub.2003.0033.
  21. Gra O, Glotov A, Kozhekbaeva J, Makarova O, Nasedkina T. Geneticheskiy polimorfizm GST, NAT2 i MTNFR i predraspolozhennost’ k razvitiyu ostrogo leykoza detey [Genetic polymorphism of GST, NAT2 and MTHFR and predisposition to development of childhood acute leukemia]. Molecular Biology. 2008;42(2):214–225. Russian.
  22. Barnette P, Scholl R, Blandford M, Ballard L, Tsodikov A, Magee J, Williams S, Robertson M, Ali-Osman F, Lemons R, Keller C. High-Throughput Detection of Glutathione S-Transferase Polymorphic Alleles in a Pediatric Cancer Population. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 2004;13:304–313.
  23. Alves S, Amorim A, Ferreira F, Norton L., Prata M. The GSTM1 and GSTT1 genetic polymorphisms and susceptibility to acute lymphoblastic leukemia in children from north Portugal. Leukemia. 2002;16:1565–1567. DOI: 10.1038/sj.leu.2402543.
  24. Cheok M, Evans W. Acute lymphoblastic leukaemia: a model for the pharmacogenomics of cancer therapy. Nature Reviews Cancer. 2006;6:117–129. DOI: 10.1038/nrc1800.
  25. de Jonge R, Tissing W, Hooijberg J, Jansen G, Kaspers G, Lindemans J, Peters G, Pieters R. Polymorphism in folat-related genes and risk of pediatric acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2004;113(10):2284–2289. DOI: 10.1182/blood-2008-07-165928.
  26. Sakaeda T. MDR1 genotype- related pharmacokinetics: fact or fiction? Drug Metabolism and Pharmacokinetics. 2005;20(6):391–414. DOI: 10.2133/dmpk.20.391.
Опубликован
2023-11-08
Ключевые слова: генетический полиморфизм, ксенобиотики, дети, острый лейкоз
Как цитировать
Савицкая, Т. (2023). Полиморфизм генов MDR1, MTHFR, GSTМ1, GSTТ1 и предрасположенность к развитию острого лейкоза у детей. Журнал Белорусского государственного университета. Экология, 2. Доступно по https://journals.bsu.by/index.php/ecology/article/view/5928
Выпуск
№ 2 (2023): Журнал Белорусского государственного университета. Экология.
Раздел
Медицинская экология