Синтез триазолсодержащего конъюгата ципрофлоксацина и in silico тестирование его как лиганда цитохромов P450

  • Ярослав Вячеславович Фалетров Научно-исследовательский институт физико-химических проблем, ул. Ленинградская, 14, 220006, г. Минск, Беларусь; Белорусский государственный университет, пр. Независимости, 4, 220030, г. Минск, Беларусь https://orcid.org/0000-0001-8168-5897
  • Лилия Игоревна Глинская Белорусский государственный университет, пр. Независимости, 4, 220030, г. Минск, Беларусь
  • Матвей Сергеевич Хорецкий Научно-исследовательский институт физико-химических проблем, ул. Ленинградская, 14, 220006, г. Минск, Беларусь; Белорусский государственный университет, пр. Независимости, 4, 220030, г. Минск, Беларусь
  • Ян Владимирович Панада Научно-исследовательский институт физико-химических проблем, ул. Ленинградская, 14, 220006, г. Минск, Беларусь
  • Нина Степановна Фролова Научно-исследовательский институт физико-химических проблем, ул. Ленинградская, 14, 220006, г. Минск, Беларусь
  • Владимир Макарович Шкуматов Научно-исследовательский институт физико-химических проблем, ул. Ленинградская, 14, 220006, г. Минск, Беларусь; Белорусский государственный университет, пр. Независимости, 4, 220030, г. Минск, Беларусь
DOI: https://doi.org/10.33581/2520-257X-2021-1-21-27

Аннотация

Цитохромы P450 - это гемсодержащие монооксигеназы, которые катализируют реакции биосинтеза различных соединений, важных для нормального функционирования клеток, превращения лекарств и ксенобиотиков. Одни цитохромы P450 (например, CYP19 и CYP17 человека, CYP51 грибков) являются белками-мишенями ряда лекарственных соединений, другие представляют интерес для фармакологических исследований. Для создания нового флуоресцирующего ингибитора цитохромов P450 был получен азолсодержащий конъюгат ципрофлоксацина (CPF-bab-Z1). В целях оценки потенциала этого соединения в качестве лиганда для цитохромов P450 проведен высокопроизводительный виртуальный скрининг CPF-bab-Z1 и множества известных 3D-структур P450. Среди 28 структур цитохромов CYP51 наилучшая аффинность обнаружена у белка 5esh (минимальное значение энергии связывания составило -12,5 ккал/моль). Положение CPF-bab-Z1, рассчитанное в активном центре этого белка, характеризуется близостью циклопропильного (не азольного) фрагмента к гемовому железу CYP51. Полученные данные показывают перспективы исследований CPF-bab-Z1 in vitro с цитохромами P450.

Биографии авторов

Ярослав Вячеславович Фалетров, Научно-исследовательский институт физико-химических проблем, ул. Ленинградская, 14, 220006, г. Минск, Беларусь; Белорусский государственный университет, пр. Независимости, 4, 220030, г. Минск, Беларусь

кандидат химических наук, доцент Научно-исследовательского института физико-химических проблем; ведущий научный сотрудник лаборатории биохимии лекарственных препаратов; доцент кафедры высокомолекулярных соединений химического факультета Белорусского государственного университета

Лилия Игоревна Глинская, Белорусский государственный университет, пр. Независимости, 4, 220030, г. Минск, Беларусь

студентка химического факультета. Научный руководитель – В. М. Шкуматов

Матвей Сергеевич Хорецкий, Научно-исследовательский институт физико-химических проблем, ул. Ленинградская, 14, 220006, г. Минск, Беларусь; Белорусский государственный университет, пр. Независимости, 4, 220030, г. Минск, Беларусь

младший научный сотрудник лаборатории биохимии лекарственных препаратов Научно-исследовательского института физико-химических проблем БГУ; ассистент кафедры высокомолекулярных соединений химического факультета Белорусского государственного университета

Ян Владимирович Панада, Научно-исследовательский институт физико-химических проблем, ул. Ленинградская, 14, 220006, г. Минск, Беларусь

младший научный сотрудник лаборатории биохимии лекарственных препаратов

Нина Степановна Фролова, Научно-исследовательский институт физико-химических проблем, ул. Ленинградская, 14, 220006, г. Минск, Беларусь

научный сотрудник лаборатории биохимии лекарственных препаратов

Владимир Макарович Шкуматов, Научно-исследовательский институт физико-химических проблем, ул. Ленинградская, 14, 220006, г. Минск, Беларусь; Белорусский государственный университет, пр. Независимости, 4, 220030, г. Минск, Беларусь

член-корреспондент НАН Беларуси, доктор биологических наук, профессор Научно-исследовательского института физико-химических проблем; главный научный сотрудник лаборатории биохимии лекарственных препаратов, профессор кафедры высокомолекулярных соединений химического факультета Белорусского государственного университета.

Литература

  1. Manikandan P, Nagini S. Cytochrome P450 structure, function and clinical significance: a review. Current Drug Targets. 2018;19(1):38-54. DOI: 10.2174/1389450118666170125144557.
  2. Baston E, Leroux FR. Inhibitors of steroidal cytochrome P450 enzymes as targets for drug development. Recent Patents on Anti-Cancer Drug Discovery. 2007;2(1):31-58. DOI: 10.2174/157489207779561453.
  3. Lepesheva GI, Friggeri L, Waterman MR. CYP51 as drug targets for fungi and protozoan parasites: past, present and future. Parasitology. 2018;145(14):1820-1836. DOI: 10.1017/S0031182018000562.
  4. Novikova LA, Faletrov YaV, Kovaleva IE, Mauersberger S, Luzikov VN, Shkumatov VM. From structure and functions of steroidogenic enzymes to new technologies of gene engineering. Biochemistry (Moscow). 2009;74:1482-1504. DOI: 10.1134/S0006297909130057.
  5. Prasad R, Nair R, Banerjee A. Multidrug transporters of Candida species in clinical azole resistance. Fungal Genetics and Biology. 2019;132:103252. DOI: 10.1016/j.fgb.2019.103252.
  6. Benhamou RI, Bibi M, Steinbuch KB, Engel H, Levin M, Roichman Y, et al. Real-time imaging of the azole class of antifungal drugs in live Candida cells. ACS Chemical Biology. 2017;12(7):1769-1777. DOI: 10.1021/acschembio.7b00339.
  7. Benhamou RI, Bibi M, Berman J, Fridman M. Localizing antifungal drugs to the correct organelle can markedly enhance their efficacy. Angewandte Chemie International Edition. 2018;57(21):6230-6235. DOI: 10.1002/anie.201802509.
  8. Paul BK, Guchhait N, Bhattacharya SC. Binding of ciprofloxacin to bovine serum albumin: photophysical and thermodynamic aspects. Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology. 2017;172:11-19. DOI: 10.1016/j.jphotobiol.2017.04.026.
  9. Faletrov YV, Efimova VS, Horetski MS, Tugaeva KV, Frolova NS, Lin Q, et al. New 20-hydroxycholesterol-like compounds with fluorescent NBD or alkyne labels: synthesis, in silico interactions with proteins and uptake by yeast cells. Chemistry and Physics of Lipids. 2020;227:104850. DOI: 10.1016/j.chemphyslip.2019.104850.
  10. Trott O, Olson AJ. AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading. Journal of Computational Chemistry. 2010;31(2):455-461. DOI: 10.1002/jcc.21334.
  11. Zhuo X, Wang Y-Z, Yeung K-S, Zhu J, Huang XS, Parcella KE, et al. Bioactivation of cyclopropyl rings by P450: an observation encountered during the optimisation of a series of hepatitis C virus NS5B inhibitors. Xenobiotica. 2018;48(12):1215-1226. DOI: 10.1080/00498254.2017.1409915.
Опубликован
2021-04-09
Ключевые слова: P450, флуоресценция, азолы, ингибиторы, докинг, ципрофлоксацин
Поддерживающие организации Работа выполнена при поддержке государственной программы научных исследований «Химические технологии и материалы» (задание № 2.39; № гос. регистрации 20190221).
Как цитировать
Фалетров, Я. В., Глинская, Л. И., Хорецкий, М. С., Панада, Я. В., Фролова, Н. С., & Шкуматов, В. М. (2021). Синтез триазолсодержащего конъюгата ципрофлоксацина и in silico тестирование его как лиганда цитохромов P450. Журнал Белорусского государственного университета. Химия, 1, 21-27. https://doi.org/10.33581/2520-257X-2021-1-21-27
Выпуск
№ 1 (2021): Журнал Белорусского государственного университета. Химия
Раздел
Оригинальные статьи

Copyright (c) 2021 Журнал Белорусского государственного университета. Химия

Лицензия Creative Commons

Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial» («Атрибуция — Некоммерческое использование») 4.0 Всемирная.

Авторы, публикующиеся в данном журнале, соглашаются со следующим:

  1. Авторы сохраняют за собой авторские права на работу и предоставляют журналу право первой публикации работы на условиях лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial. 4.0 International (CC BY-NC 4.0).
  2. Авторы сохраняют право заключать отдельные контрактные договоренности, касающиеся неэксклюзивного распространения версии работы в опубликованном здесь виде (например, размещение ее в институтском хранилище, публикацию в книге) со ссылкой на ее оригинальную публикацию в этом журнале.
  3. Авторы имеют право размещать их работу в интернете (например, в институтском хранилище или на персональном сайте) до и во время процесса рассмотрения ее данным журналом, так как это может привести к продуктивному обсуждению и большему количеству ссылок на данную работу. (См. The Effect of Open Access).